анальгезирующее средство комбинированное (НПВП+анальгезирующее ненаркотическое средство+психостимулирующее средство)

Код АТХ: [N02BA71]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Комбинированный препарат.

Препарат оказывает обезболивающее, жаропонижающее и психостимулирующее действие.

Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием, ослабляет боль, особенно вызванную воспалительным процессом, а также умеренно угнетает агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления.

Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает сонливость, чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующего действия на центральную нервную систему, однако повышает тонус сосудов головного мозга и ускорению кровотока.

Парацетамол обладает анальгезирующим, жаропонижающим и крайне слабым противовоспалительным действием, что связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе и слабовыраженной способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях.

Фармакокинетика

Ацетилсалициловая кислота

При приеме внутрь абсорбция полная. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации  в стенке кишечника и системной – в печени (деацетилируется). Быстро гидролизуется холинэстеразами и альбуминэстеразой, поэтому период полувыведения  не более 15-20 мин.

В организме циркулирует (на 75-90 % в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. Время достижения максимальной концентрации 2 ч. Метаболизируется преимущественно в печени с образованием 4 метаболитов, обнаруживаемых во многих тканях и моче.

Выводится преимущественно путем активной секреции  в канальцах почек в виде салицилата (60 %) и его метаболитов. Выведение неизмененного салицилата зависит от рН мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов,  ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается выведение). Скорость выведения зависит от дозы: при приеме небольших доз период полувыведения 2-3 ч,    с    увеличением   дозы   может   возрастать до 15 – 30 ч. У новорожденных элиминация салицилатов осуществляется значительно медленнее, чем у взрослых.

Кофеин

При приеме внутрь абсорбция хорошая, происходит на всем протяжении кишечника. Всасывание происходит в основном за счет липофильности, а не водорастворимости. Время достижения максимальной концентрации 50-75 мин после приема внутрь, максимальная концентрация 1,6-1,8 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма; легко  проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Объем распределения у взрослых 0,4 – 0,6 л/кг, у   новорожденных 0,78 – 0,92 л/кг. Связь  с   белками   крови    (альбуминами) 25-36 %. Более 90 % подвергается метаболизму   в печени,   у детей   первых   лет жизни до 10-15 %. У взрослых около 80 % дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10 % в теобромин и около 4 % в теофиллин. Эти соединения впоследствии демитилируются в монометилксантины. а затем в метилированные мочевые кислоты. Период полувыведения у взрослых 3,9 – 5,3 ч (иногда до 10 ч). Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменном виде у взрослых выводится 1 -2 %).

Парацетамол

Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации 0,5 – 2 ч; максимальная концентрация 5-20 мкг/мл. Связь с белками плазмы 15 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1 % от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Терапевтическая эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг.  Метаболизируется    в    печени (90-95 %): 80 % вступает в реакции конъюгации с образованием неактивных глюкуронидов и сульфатов; 17 % подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвуют изоферменты CYP2E1, CYP1A2 и в меньшей степени изофермент CYP3A4. Период полувыведения 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, менее 5% в неизменном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается период полувыведения.

Болевой синдром слабой или умеренной выраженности (различного генеза): головная боль, мигрень, зубная боль, невралгия, миалгия, артралгия, альгодисменорея. Лихорадочный синдром: при острых респираторных заболеваниях и гриппе.

Препарат применяют внутрь после еды. Для уменьшения раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт препарат следует принимать, запивая водой, молоком, щелочной минеральной водой.

По 1 таблетке каждые 4 ч, при болевом синдроме – 1-2 таблетки; средняя суточная доза – 3-4 таблетки, максимальная суточная доза – 8 таблеток.

Препарат не следует принимать более 5 дней в качестве анальгезирующего лекарственного средства и более 3 дней – жаропонижающего (без назначения и наблюдения врача).

Другие дозы и схемы применения устанавливаются врачом.

Препарат не назначают в качестве обезболивающего средства подросткам до 18 лет, в качестве жаропонижающего средства – детям до 15 лет с острыми респираторными заболеваниями, вызванными вирусными инфекциями из-за опасности развития синдрома Рейя (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности).

Детский возраст до 15 лет, повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения), желудочно-кишечное кровотечение, повышенная склонность к кровотечениям, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе в анамнезе), геморрагические диатезы (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура), расслаивающаяся аневризма аорты, портальная гипертензия, дефицит витамина К, дефицит глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы. выраженная артериальная гипертензия, тяжелое течение ишемической болезни сердца, глаукома, повышенная возбудимость, нарушения сна; хирургические вмешательства, сопровождающиеся кровотечением. Тяжелая почечная недостаточность; беременность и период лактации; органические заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) (в том числе, острый инфаркт миокарда); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса по NYHA; одновременный  приём метотрексата более 15 мг в неделю; гипопротеинемия.

С осторожностью

Гиперурикемия, уратный нефролитиаз, подагра, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), почечная недостаточность легкой и средней тяжести; печеночная недостаточность легкой и средней тяжести с повышением уровня трансаминаз; доброкачественные гипербилирубинемии  (в том числе синдром Жильбера, алкогольное повреждение печени); заболевания периферических артерий; пожилой возраст (особенно при низкой массе тела); алкоголизм; эпилепсия и склонность к судорожным припадкам; ХСН I-II функционального класса по NYHA; хроническая обструкти́вная  болезнь легких (ХОБЛ); одновременный прием метотрексата менее 15 мг в неделю; сопутствующая терапия нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС),  глюкокортикостероидами, антиагрегантами, селективными ингибиторами  обратного захвата серотонина, курение.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат противопоказан при беременности, на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат не назначают в качестве обезболивающего средства подросткам до 18 лет, в качестве жаропонижающего средства – детям до 15 лет с острыми респираторными заболеваниями, вызванными  вирусными инфекциями из-за опасности развития синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности).

При продолжительном применении препарата необходим контроль периферической крови и функционального состояния печени.

Поскольку ацетилсалициловая кислота замедляет свертывание крови, то пациент, если ему предстоит хирургическое вмешательство, должен заранее предупредить врача о приеме препарата.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах уменьшает выведение мочевой кислоты. У пациентов с соответствующей предрасположенностью это может в ряде случаев спровоцировать приступ подагры.

Во время лечения следует отказаться от употребления этанола (повышение риска желудочно-кишечного кровотечения).

При приеме внутрь в высоких дозах (до 8 таблеток в сутки) кофеин, входящий в состав препарата затрудняет концентрацию внимания, поэтому необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1 таблетка содержит

Действующие вещества:

• Ацетилсалициловая кислота 0,300 г
• Кофеин 0,050 г
• Парацетамол 0,100 г

Вспомогательные вещества:

• крахмал картофельный – 0,123 г
• кальция стеарат – 0,006 г
• кросповидон (коллидон CL-M)  – 0,012 г
• тальк – 0,009 г

При необходимости одновременного применения препарата Кофицил-Плюс с другими НПВС
использовать гастропротекторы.

Взаимодействие по отдельным компонентам, входящим в состав препарата:

–  Ацетилсалициловая кислота (АСК): при взаимодействии с гипотензивными средствами (ингибиторы АПФ, антагонисты   рецепторов  ангиотензина   II,  блокаторы «медленных» кальциевых каналов): АСК может снизить их активность вследствие ингибирования  синтеза простагландинов в почках. Одновременное применение может привезти к острой почечной недостаточности у пожилых или обезвоженных пациентов. Если мочегонные препараты применяются одновременно с АСК необходимо обеспечить  адекватную регидратацию пациента и контролировать артериальное давление При одновременном применении с верапамилом следует контролировать время кровотечения; при взаимодействии с производными сульфанилмочевины и инсулина АСК усиливает  их гипогликемический эффект, поэтому при приеме высокой дозы салицилатов может потребоваться снижение дозы гипогликемических средств. Рекомендуется чаще проводить контроль уровня глюкозы в крови.

АСК усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, вальпроевой кислоты; усиливает эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов, наркотических анальгетиков, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и антиагрегантов, сульфаниламидов (в том числе ко-тримоксазола), Т3 (трийодтиронина); снижает эффект урикозурических лекарственных средств (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных лекарственных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

Глюкокортикостероидные средства, этанол и этанолсодержащие лекарственные средства увеличивают повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

АСК повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов, солей лития в плазме.

Антациды, содержащие ионы магния и/или ионы алюминия, замедляют и ухудшают всасывание АСК.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности АСК.

–  Парацетамол: парацетамол: при  взаимодействии с пропантелином  и другими препаратами, замедляющими эвакуацию из желудка снижается скорость всасывания парацетамола и, соответственно, начало обезболивающего действия и степень обезболивания.

Сижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

Сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени).

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Одновременный прием парацетамола и этанола повышает риск развития гепатотоксических эффектов.

Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Длительное совместное использование парацетамола и других  нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития «анальгетической» нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% – риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Под воздействием парацетамола период полувыведения (T 1/2) хлорамфеникола увеличивается в 5 раз. При повторном приеме парацетамол может усилить действие антикоагулянтов (производных кумарина).

–  Кофеин: кофеин: при взаимодействии  с эфедриноподобными веществами увеличивается риск развития лекарственной зависимости.  Одновременное  применение не рекомендуется.

При совместном применении с симпатомиметиками или левотироксином за счет взаимного потенцирования могут усиливать хронотропный эффект. Одновременное применение не рекомендуется.

Антибактериальные препараты из группы хинолонов, эноксацин, и пипемидовая кислота, тербинафин, циметидин, флувоксамин и пероральные контрацептивы могут увеличивать период полувыведения кофеина вследствие ингибирования цитохрома Р450 печени, поэтому пациентам с нарушением функции печени, нарушением ритма сердца и латентной эпилепсией следует избегать применения кофеина.

Никотин, фенитоин и фенилпропаноламин снижают терминальный период полувыведения кофеина.

Кофеин увеличивает сывороточную концентрацию клозапина, вероятно, как за счет фармакокинетических, так и фармакодинамических механизмов. Необходим контроль сывороточной концентрации клозапина. Одновременное применение не рекомендуется.

Кофеин является антагонистом аденозина (могут потребоваться большие дозы аденозина).

При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных лекарственных препаратов (производные гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; циметидина, пероральных контрацептивных лекарственных средств, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина – снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови).

Ингибиторы моноаминооксидазы, фуразолидон, прокарбазин и селегилин – большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения артериально давления.

Кофеин снижает всасывание препаратов кальция  в желудочно-кишечный тракт.

Снижает эффект наркотических и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает выведение препаратов лития с мочой.

Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.

Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими лекарственными средствами – к дополнительной стимуляции центральной нервной системы.

Симптомы, обусловленные ацетилсалициловой кислотой: при легких интоксикациях – тошнота, рвота, гастралгия, головокружение, звон в ушах; тяжелая интоксикация – заторможенность, сонливость, коллапс, судороги, бронхоспазм, затрудненное дыхание, анурия, кровотечения.

Первоначально центральная гипервентиляция легких приводит к дыхательному алкалозу (одышка, удушье, цианоз, испарина). По мере усиления интоксикации прогрессирующий паралич дыхания и разобщение окислительного фосфорилирования вызывают респираторный ацидоз.

Симптомы, обусловленные парацетамолом: в течение первых 24 ч после приема – бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 часов после передозировки. При тяжелой интоксикации – печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в том числе при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит.

Хроническая передозировка: симптомы, обусловленные ацетилсалициловой кислотой: при длительном применении – головокружение, головная боль, нарушения зрения, шум в ушах, снижение агрегации тромбоцитов, гипокоагуляция, геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, пурпура и другие), поражение почек с папиллярным некрозом, глухота.

Симптомы, обусловленные парацетамолом: при длительном приеме в высоких дозах возможно гепатотоксическое и нефротоксическое действие (почечная колика, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения).

Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: постоянный контроль над изменением параметров кислотно-основного состояния (КОС) и электролитным балансом; в зависимости от состояния обмена веществ – введение натрия гидрокарбоната, натрия цитрата или натрия лактата. Повышающаяся резервная щелочность усиливает выведение ацетилсалициловой кислоты за счет ощелачивания мочи.

При наличии поражения печени вводят  донаторы SH-групп и предшественников синтеза глутатиона – метионина в течение 8-9 часов после передозировки и ацетилцистеина – в течение 8 часов. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, внутривенное введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.